НОБЕЛОВИ ЛАУРЕАТИ / 1972 г. / ФИЗИОЛОГИЯ ИЛИ МЕДИЦИНА / ДЖЕРАЛД ЕДЕЛМАН

Джералд Еделман (Gerald Edelman)

1 юли 1929 г. - 17 май 2014 г.

Нобелова награда за физиология или медицина (заедно с Родни Портър)

(За откриването на химическата структура на антителата.)

Американският биохимик Джералд Морис Еделман е роден в Ню Йорк в семейството на лекаря Едуърд Еделман и Анна (Фридман) Еделман. След като завършва държавно училище в Ню Йорк, той постъпва в калежа "Ърсайнъс" в Пенсилвания и през 1950 година получава степента бакалавър на науките по химия. След това Еделман постъпва в медицинското училище към Пенсилванския университет и през 1954 година получава медицинска диплома. По-нататък в продължение на една година работи като лекар в Централната масачузетската болница. От 1955 година, като постъпва на служба във въоръжените сили на Съединените щати, служи като общопрактикуващ лекар в гарнизонна болница в Париж.

През 1957 година Еделман е демобилизиран и решава да напусне кариерата на лекар заради изследователска работа в областта на биохимията. Той започва да работи над дисертация в университета "Рокфелер" под ръководството на Хенри Кънкел, биохимик, който изучава структурата на антителата. Антителата, открити от Емил фон Беринг през 1890 година, са протеини на кръвния серум, отнасящи се към групата на имуноглобулините (Ig). Молекулите Ig могат да взаимодействат с бактериите, вирусите и токсините и да ги инактивират; затова те играят важна роля за хуморалния имунитет на организма. Антителата се характеризират с необикновено съчетание на биохимични свойства. Карл Ландщайнер установява, че в организма могат да се изработят милиони различни антитела, всяко от което взаимодейства със строго определено вещество, или антиген. Обаче химичната структура на антителата е дотолкова сходна, че практически е невъзможно да се изолират от кръвта отделни антитела. Кънкел и неговите сътрудници искат да установят защо молекулите Ig са едновременно толкова сходни по структура, а имат функционални различия.

Изследванията на структурата на антителата са затруднени от това, че не съществуват методи за тяхното пречистване и техните молекули са много по-големи от молекулите на другите протеини. Химичните методи, които съществуват в края на 50-те години, не позволяват да се проучват толкова големи молекули. Еделман смята, че структурата и функциите на антителата могат да се изучат, като се раздели молекулата Ig на по-малки части, разчитайки при това, че тези части ще запазят способността за взаимодействие с антигените. В докторската си дисертация той разглежда различни начини за разделяне на молекулите Ig. През 1960 година Еделман получава докторска степен и остава да работи в университета "Рокфелер" като научен сътрудник и преподавател.

Предшествениците на Еделман, сред които Родни Портър, който разделя за първи път антитяло на функционални субединици, стигат до заключението, че молекулите IgG, които са по-голямата част от молекулите Ig на кръвта, са образувани от единична верига, съдържаща 1300 аминокиселини. Еделман смята това за малко вероятно, тъй като даже инсулинът, в чийто състав има само 51 аминокиселини, се състои от две вериги.

Тъй като химичните връзки, свързващи аминокиселинните вериги, са много по-слаби от тези, с помощта на които са свързани аминокиселините в самите вериги, тези връзки могат лесно да бъдат разрушени. През 1961 година Еделман и неговият колега М. Пулик съобщават, че са разделили молекулата IgG но два компонента, които днес се наричат лека и тежка верига. Като повтаря експериментите на Еделман при други условия, Портър обединява получените от него резултати с данните от своите изследвания на функционалните субединици IgG и през 1962 година обявява за разшифроването на основната структура на молекулата IgG. И макар че моделът на Портър има доста общ характер, той изиграва важна роля като еталон за специални биохимични изследвания.

Когато през 60-те години започва интензивна работа по изучаване на антителата, Портър и Еделман организират обмен на информация между изследователите чрез неофициални работни "съвещания за антителата". Те самите проучват протеините на миеломата - злокачествено заболяване на кръвотворните органи, характеризиращо се с разрастване на плазматичните клетки, изработващи Ig. Една от главните трудности при изучаването на антителата се състои в това, че в естествените препарати Ig обикновено съдържа смес от голямо количество незначително различаващи се помежду си молекули. През 1950 година Кункъл установява, че тъй като всичките миеломни клетки на болния обикновено произлизат от една клетка-предшественичка, тези клетки служат за естествени производители на хомогенни антитела. (Именно тази способност да се изработват хомогенни антитела в допълнение към антителата, които обикновено се срещат в раковите образувания, ляга в основата на технологията за производство но моноклонални антитела, разработена през 1975 година от Георг Келер и Сезар Милщайн).

В началото на 60-те години Еделман, Портър и техните колеги изучават последователността на аминокиселините във веригите на различни миеломни парапротеини. През 1965 година Еделман и неговите сътрудници предприемат, както той казва, "съвсем безумно начинание - да проучат изцяло молекулата, а това е плашещо огромна работа". Стремейки се да изяснят по какъв начин отделните части на антителата се съединяват помежду си, те установяват пълната аминокиселинна последователност на молекулата IgG на миеломата. През 1969 година работата е завършена, учените изясняват последователността на всичките 1300 аминокиселини, които образуват протеиновата верига. По онова време това е най-голямата разшифрована аминокиселинна последователност.

Моделът Ig на Портър е особено ценен с това, че активният участък на антитялото (иначе казано - тази негова част, която се свързва с антигена) е образуван както от тежка, така и от лека верига. Това откритие довежда до принципно преразглеждане на основната причина за разнообразието на антителата, а именно - на въпроса как се образуват различните антитела. Интересът към този въпрос през 50-те години нараства непрестанно, заедно с изучаването на връзката между гените и протеините. В човешкия организъм могат да се образуват най-малко 10 милиона различни протеини IgG, притежаващи 10 милиона активни участъка. Ако антителата, както и другите протеини, се изработват в съответствие с теорията на Джордж У. Бидъл и Едуалд Л. Тейтъм "един ген - един протеин", в организма би трябвало да съществуват 10 милиона гени IgG и за други цели ДНК просто не би имало. Решавайки тази задача в края на 50-те години, Макфърлайн Бърнет предполага, че антителата се образуват от гени, подложени на мутация в Ig продуциращите се клетки. Ако в съответствие обаче с модела на Портър активните участъци Ig се образуват от елементите на две различни аминокиселинни вериги, то съществуването на 10 милиона гени за координиране на всичките антитела вече не е необходимо. Това количество антитела може да се формира по пътя на всевъзможни комбинации от 3000 тежки и 3000 леки вериги, кодирани от съответните гени. През 60-70-те години протича бурна дискусия между учените, подкрепящи концепцията за съществуването на отделни гени за всяка тежка и лека верига, и изследователите, които предполагат, че има само няколко гени за тежките и леките вериги, които мутират и образуват различни протеини.

Еделман не е съгласен с нито едно от тези решения и през 1967 година със своя сътрудник Джоузеф Хели предлага ново решение. По това време вече е известно, че всяка верига - тежка или лека - се образува под въздействието на два гена, изместващи се и рекомбиниращи се по време на развитието на клетките, продуциращи антитела. Еделман и Хели предполагат, че цялото разнообразие от антитела се дължи на малки грешки, възникващи в процеса на рекомбинацията. Но макар че е по същество вярна, тази концепция изпреварва прекалено много своето време, за да бъде общопризната, и нейното признаване идва в края на 70-те години, когато методите на генното инженерство позволяват да се проучват непосредствено гените, кодиращи антитела.

След получаването на Нобеловата награда Еделман започва да изследва други вещества, способни, подобно на антителата, да активират клетките на имунната система. Освен това през 1978 година той предлагат принципно нова теория за функционирането на главния мозък, към която го насочват изследванията в областта на имунологията. Работата е в това, че при имунен отговор на организма навлезлите в него вируси или бактерии не "учат" имунната система как да синтезира съответното антитяло, а по-скоро предизвикват селекция сред вече съществуващите варианти на ефективни антитела; по-нататък в организма се образуват клонинги на такива антитела. По аналогия Еделман предполага, че сензорните дразнители не индуцират реакции на предварително определени мозъчни клетки, а водят до подбор сред "конкуриращите се" клетъчни групи и взаимовръзки. Подобна представа за подбора съответства на Дарвиновата теория за еволюцията. Важно изискване, за да бъде възможен подобен подбор, е разнообразието, което Еделман противопоставя на относително стеснените биологични структури, способни да осъществяват само едни и същи реакции спрямо променящите се условия на околната среда. За източник на разнообразие в мозъка Еделман смята процеса на ембрионалното развитие.

Според неговата гледна точка гените определят формирането на ембрионалните тъкани, но не във всички подробности. Отделните клетки не са предназначени предварително за формиране на конкретни органи. Вместо това определени гени отговарят за образуването на различни видове междуклетъчно циментиращо вещество (няколко разновидности на такова вещество Еделман и неговите колеги откриват в края на 70-те години) и клетките, при които това вещество е еднакво, образуват групи. Тези групи изпращат сигнали, включващи или изключващи "циментиращи гени", и с това до известна степен регулират своето по-нататъшно развитие. Различните клетъчни групи (притежаващи различни видове "цимент") образуват помежду си граници и, както доказват Еделман и неговите колеги, в групите, разположени от различните страни на тези граници, се развиват различни клетки. Този процес е демонстриран в лабораторията на Еделман по време на опитите, целящи да бъде проучено формирането на отделните пера на пилетата. Тъй като развитието на клетката зависи от нейното разположение, от нейната история на развитие, от обкръжението и вероятно от други фактори, два ембриона не могат да бъдат еднакви, даже ако става дума за близнаци с идентични комплекти от гени.

По-късно Еделман установява по какъв начин изходно гъвкавата структура и организация на клетките на главния мозък може след спирането на ембрионалното развитие и раждането на детето да действа като система, обучаваща се по пътя на селекцията. Неговата теория се основава на три основни положения: в главния мозък на ембриона се създава крайно изменчива индивидуална система на връзки между клетките; след раждането тази система укрепва и за всеки човек се оказва различна, но дразнителите могат да предизвикат реакции, при които участват определени комбинации от връзки; накрая групите клетки се обединяват и взаимодействат помежду си при изпълняването на различни висши функции на главния мозък. Неговата теория обяснява до голяма степен колосалната гъвкавост на мозъка, проявяваща се в способността да функционира при необикновени ситуации и събития, а също така и неуспехите на много изследователи, опитващи се да намерят някакъв специфичен структурен субстрат на такива функции на главния мозък като паметта.

От 1963 година Еделман заема длъжността заместник-декан по аспирантурите в университета "Рокфелер", а през 1966 година става професор в същия университет. От 1974 година е почетен професор. Той е член на съвета на ръководителите на института "Вайцман" и попечител на института "Солк" за биологически изследвания.

През 1950 година Едерман се жени за Максин Морисън; семейството има двама синове и една дъщеря.

Освен с Нобелова награда Еделман е удостоен с наградата Спенсър Морис на Пенсилванския университет (1954 година), с наградата Илай Лили на Американското химическо дружество (1965 година), с мемориалната награда Алберт Айнщайн на университета "Йешива" (1974 година) и с мемориалната награда Бухман на Калифорнийския технологичен институт (1975 година). Той е член на Нюйоркската академия на науките, на американската Академия на науките и изкуствата, на Националната академия на науките на САЩ, на Американското дружество по клетъчна биология и на Американското дружество на генетиците. Има почетни звания от Пенсилванския университе, он университета в Сиена, от колежа “Ърсайнъз”, от колежа "Уилямс" и от колежа "Густав Адолф".

Превод от руски: Павел Б. Николов