НОБЕЛОВИ ЛАУРЕАТИ / 1985 г. / ФИЗИОЛОГИЯ ИЛИ МЕДИЦИНА / МАЙКЪЛ БРАУН

Майкъл Браун (Michael Brown)

13 април 1941 г.

Нобелова награда за физиология или медицина (заедно с Джоузеф Голдстайн)

(За откриване на регулацията на холестероловия метаболизъм.)

Американският генетик Майкъл Стюарт Браун е роден в Ню Йорк в семейството на Харви Браун и Евелин (Кац) Браун. Той посещава университета в Пенсилвания, където учи химия и сътрудничи на университетския вестник. През 1962 г. получава бакалавърска степен, а през 1966 г. докторска степен по медицина. В продължение на следващите две години работи като стажант в Масачузетската многопрофилна болница в Бостън. Там се запознава с Джоузеф Голдсайн, който също работи като лекар.

През 1968 г. г. Браун завършва стажа си и започва работа като помощник в отдела по наследствени и храносмилателни заболявания към Националния институт за изследване на артритите и метаболитните заболявания. Там той проучва в биохимичната лаборатория метаболизма на глутамина. През 1971 г. Браун става асистент-професор по медицина в Югозападното медицинско училище към Тексаския университет в Далас. На следващата година Голдстайн се присъединява към него и изследователите започват да проучват метаболизма на холестерола, по-специално при наследствената семейна хиперхолестеролемия.

Холестеролът е вещество от групата на стеролите, намиращо се в клетъчните мембрани на всички бозайници. В допълнение той е предшественик на жлъчните киселини и стероидните хормони. Холестеролът се синтезира в тялото, а също така се набавя с храната и се пренася от кръвта и лимфата под формата на липопротеини с ниска плътност (ЛНП) - големи сферични частици с ядро от холестеролови естери и обвивка от фосфолипиди и свободен холестерол. Благодарение на своята хидрофилна (способна да се свързва с вода) обвивка, ЛНП частиците са разтворими в кръвта. Когато излишният холестерол се натрупа по стените на кръвоносните съдове, може да блокира притока на кръв, което води до инфаркти и инсулти.

Семейната хиперхолестеролемия е доминантно наследствено генетично заболяване, характеризиращо се с изключително високи нива на ЛНП и холестерол в кръвта и отлагане на холестерол в тъканите. Хетерозиготните болни (носители само на един ген, който причинява заболяването) на възраст между 30 и 40 години развиват исхемично заболяване на сърцето. Боледуват предимно мъже. Хетерозиготната форма на хиперхолестеролемията в Америка и Европа се среща при един на 500 души, а 85% от пациентите развиват миокарден инфаркт към 60-годишната си възраст. По-тежката хомозиготна форма, поради наличието на два мутантни гена, се среща у един на милион души и при нея сърдечните пристъпи започват обикновено в детска възраст.

Използвайки метода на тъканното култивиране Браун и Голдстайн отглеждат кожни клетки на пациенти със семейна хиперхолестеролемия. В тези клетки те откриват необичайно високо равнище на ензим, който определя скоростта на холестероловия синтез. Високата активност на въпросния ензим води до излишък на холестерол. Изследователите също така доказват, че клетките на такива пациенти се свързват слабо с ЛНП. Това довежда до идентифицирането на рецепторите за ЛНП молекули на клетъчната повърхност.

При изучаване на механизмите, чрез които ЛНП рецепторите регулират синтеза на холестерола, Браун и Голдстайн и техният сътрудник Ричард Ансерсън описват как апопротеиновата част на ЛНП се свързва със специфичен рецептор на клетъчната повърхност. Оказа се, че протича процес, наречен рецепторно медиирана ендоцитоза. В този случай свързването на комплекса ЛНП-холестерол става във вдлъбнатините на клетъчната мембрана, след това се образуват мехурчета, те се отделят от мембраната и пренасят комплекса в клетката. По-късно се оказа, че подобен механизъм осигурява проникването в клетката и на други големи молекули - инсулин, желязо, витамин В12, растежни фактори, трансферин и имунни комплекси.

Вътре в клетката ЛНП се разгражда и освобождава холестерол, под влиянието на което активността на ензима, отговорен за синтеза на нов холестерол, намалява и активността на друг ензим, който осигурява отлагането на това вещество, се увеличава. Увеличаването на количеството холестерол в клетката води също до инхибиране на образуването на нови ЛНП рецептори. Следователно клетките обикновено имат механизъм, който осигурява баланс между усвояването на холестерола от храната и синтеза му в клетките.

През 1984 г., използвайки методите на молекулярното клониране, Браун и Голдстайн определят нуклеотидната последователност на гена, отговорен за синтеза на ЛНП рецепторите. Те описват няколко генни мутации, водещи до семейна хиперхолестеролемия. Някои от тях предизвикват нарушаване на синтеза на ЛНП рецепторите, други довеждат до това, че тези рецептори губят способността си да се свързват с ЛНП, а трети до факта, че когато ЛНП са свързани, необходимият сигнал към ензимните системи на клетката не се появява.

Работата на Браун и Голдстайн донася осезаеми клинични резултати. Назначаването на болни от хетерозиготна форма на семейна хиперхолестеролемия (с един нормален ЛНП рецепторен ген) на лекарства като компактин, мевиполин и други може да доведе до увеличаване на броя на рецепторите, синтезирани под контрола на неповреден ген, и намаляване на нивото на ЛНП и холестерола в кръвта. Такива лечения обаче са неефективни за пациенти с хомозиготна форма, тъй като те изобщо нямат активен ЛНП рецепторен ген. През 1984 г. е извършена експериментална чернодробна трансплантация на шестгодишно дете с тази форма на заболяването и, както следва от теорията на Браун и Голдстайн, поради наличието на ЛНП рецептори в трансплантирания черен дроб, нивото на холестерола в кръвта спадна рязко.

През 80-те години Браун заема поста професор по медицина и генетика и в същото време директор на Центъра за генетични заболявания в Югозападното медицинско училище към Тексаския университет. Освен това той е член на научния съвет към клиничния фонд „Джейн Кофин“ и консултант на тръста „Люсил Марки“. Член е на редакционния съвет на списанията „Атеросклероза“ („Atherosclerosis“) и „Наука“ („Science“). Автор е на повече от 200 научни статии и учебни помагала и е един от редакторите на съчинението "Метаболитната основа на наследствените болести" ("The Metabolic Basis of Inherited Disease").

През 1964 г. Браун се жени за Елис Лапин. Семейството има две дъщери. Браун е запален яхтсмен и любител на естрадната музика.

Заедно с Голдстайн ученият получава наградата Пфицър за ензимна химия на Американското химическо дружество (1976 г.), наградата Лаунсбъри на Националната академия на науките (1979 г.), международната награда на фондация „Гарднър“ (1981 г.), наградата Матиа на Института за молекулярна биология (1984 г.) и наградата Луиз Грос-Хорвиц на Колумбийския университет (1984 г.). Член е на Националната академия на науките, на Американската академия на изкуствата и науките, на Американското биохимично дружество и на Асоциацията на американските лекари.

Превод от руски: Павел Б. Николов