НОБЕЛОВИ ЛАУРЕАТИ / 1985 г. / ФИЗИОЛОГИЯ ИЛИ МЕДИЦИНА / ДЖОУЗЕФ ГОЛДСТАЙН

Джоузеф Голдстайн (Joseph Goldstein)

18 април 1940 г.

Нобелова награда за физиология или медицина (заедно с Майкъл Браун)

(За откриване на регулацията на холестероловия метаболизъм.)

Американският генетик Джоузеф Ленард Голдстайн е роден в Съмтър, Южна Каролина, в семейството на Айсидор Е. и Фани А. Голдстайн. Той получава бакалавърската си степен от университета „Вашингтон и Лий“ в Лексингтън, Вирджиния, през 1962 г. и докторска степен четири години по-късно от Югозападното медицинско училище от Тексаския университет в Далас. Голдстайн се оказа толкова блестящ студент, че още преди дипломирането си получава от ръководителя на медицинския отдел на университета д-р Доналд Селдин предложение да остане да работи в него. По време на стажа си в Масачузетската многопрофилната болница в Бостън, където се обучава от 1966 до 1968 г., Голдстайн се запознава с Майкъл С. Браун, администратор на болницата.

След края на своя стаж Голдстайн работи две години като изследовател в лабораторията по клинична генетика към Националния институт по здравеопазването, която се ръководи от Маршал В. Ниренберг. От 1970 до 1972 г. е стажант по медицинска генетика във Вашингтонския университет в Сиатъл. Там, работейки под ръководството на Арно Мотулски, открива ново заболяване - фамилна комбинирана форма на хиперлипидемията. През 1972 г. Голдстайн се връща в Югозападното медицинско училище, за да оглави катедрата по медицинска генетика и да стане асистент в катедрата по терапия на вътрешните болести. Две години по-късно получава званието адюнкт-професор, а след това старши лекуващ лекар в Мемориалната болница „Паркленд“ (1974 г.), професор към катедрата по вътрешна медицина (1976 г.), професор и ръководител на катедрата по молекулярна генетика и професор по медицина и генетика ( 1977 г.).. Майкъл Браун междувременно се е преместил в Югозападното медицинско училище и двамата учени започват да работят заедно за изследване на метаболизма на холестерола.

Холестеролът, съединение от съществено значение за човешкия живот, е основният компонент в структурата на клетъчните мембрани и служи за производството на жлъчни киселини и стероидни хормони. Но ако холестеролът е твърде много, той се отлага по стените на кръвоносните съдове, възпрепятствайки притока на кръв и причинявайки инфаркти и инсулти. Част от холестерола идва с хранителните мазнини, друга част се синтезира в организма. Транспортирането на холестерола в кръвта се осъществява главно от частиците на липопротеините с ниска плътност (ЛНП).

Фамилната форма на хиперхолестеролемията е наследствено заболяване, характеризиращо се с изключително високи нива на холестерол и ЛНП в кръвта. Приблизително 1 на 500 американци и европейци има по-леката хетерозиготна (с един анормален ген) форма на заболяването и често получава инфаркт на възраст 30 или 50 години. При 85% от представителите на тази група, предимно при мъжете, до 60-годишна възраст неизбежно настъпва инфаркт. При хората с по-тежка хомозиготна форма на заболяването, която се развива поради наследяването на два мутирали гена и се среща при около 1 на 1 милион души, нарушаването на кръвообращението започва от детството.

Изучавайки образуването на холестерол и неговото регулиране, Голдстайн и Браун използват метода на тъканната култура за отглеждане на кожни клетки, взети от индивиди с фамилна хиперхолестеролемия. Оказа се, че тези клетки съдържат прекомерни количества 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктаза (HMG-CoA редуктаза), ензим, който контролира скоростта на синтезирането на холестерол. Поради прекомерната активност на ензима, клетките произвеждат много повече холестерол, отколкото се използва.

След това Голдстайн и Браун откриват, че повърхността на клетките, особено на чернодробните клетки, има специални рецептори за комплекса ЛНП-холестерол. Заедно с техния колега Ричард Г. Андерсън те установяват, че ЛНП рецепторите се групират във вдлъбнатини върху клетъчните повърхности, покрити с протеина клатрин. По време на така наречената рецепторно медиирана ендоцитоза защитните мембрани на клетъчните мембрани абсорбират ЛНП и се отлюспват, образувайки везикули за транспортиране на частиците в клетките. След това рецепторът се отделя от ЛНП и се връща на клетъчната повърхност. В клетката ЛНП се разгражда, освобождавайки холестерол. Излишният холестерол задържа активността на HMG-CoA редуктазата (и следователно синтеза на нов холестерол); в същото време той активира ацетил-КоА или холестерол ацилтрансферазата, ензим, отговорен за запасите от холестерол вътре в клетките. С повишаването на холестерола в клетките образуването на нови ЛНП рецептори също спира. Така че здравата клетка поддържа баланс между хранителния холестерол и синтеза на веществото в клетката. Но при излишък на холестерол в клетките в кръвоносните съдове се образуват атеросклеротични отлагания.

При пациенти с фамилна форма на хиперхолестеролемия ЛНП рецепторите се различават от нормалните по това, че не са в състояние да отстранят достатъчно количество холестерол от кръвния поток. През 1984 г. Голдстайн и Браун описват няколко мутации на гена, отговорен за ЛНП рецепторите. Фамилната хиперхолестеролемия може да бъде причинена от дефектен рецепторен синтез, дефектно ЛНП свързване, неадекватна ендоцитоза или транслокация на рецептора в клетката и накрая от неспособност на повърхностния рецептор да влезе в покритите с протеин вдлъбнатини.

При някои пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които имат само един функционален ген за ЛНП рецептори, лечението с лекарства като компактин или мевинолин увеличава броя на ЛНП рецепторите, произведени от един функционален ген, като по този начин намалява нивата на ЛНП и холестерола в кръвта. Тази форма на терапия обаче е неефективна при хомозиготни пациенти без функциониращ ген за ЛНП рецептори. През 1984 г. 6-годишно момиче с хомозиготна форма на фамилна хиперхолестеролемия претърпява чернодробна трансплантация и в съответствие с прогнозите, базирани на теорията на Голдстайн и Браун, наличието на нормални ЛНП рецептори в трансплантата довежда до значително намаляване на концентрацията на холестерол в кръвта.

Голдстайн, който остава неженен, обича да слуша в свободното си време класическа музика.

Заедно с Браун Голдстайн ученият е удостоен с наградата за изследване на химията на ензимите на Американското химическо дружество (1976 г.), с наградата Лаунсбъри на Националната академия на науките (1979 г.), с международната награда на фондацията „Гарднър“ (1981), с наградата В. Д. Матия на Института за молекулярна биология (1984 г.) и с награда Луиз Грос-Хорвиц на Колумбийския университет (1984 г.). Член на множество медицински и научни дружества, Голдстайн участва също така активно в работата на Американската федерация за клинични изследвания, на Националния консултативен комитет за клетъчните линии на бозайниците, на Изследователската секция по физиологична химия към Американската сърдечна асоциация, на Американското дружество за клинични изследвания (президент през 1985-1986 г.) и на Медицински консултативен комитет към Медицинския институт „Хауърд Хюз“. Той е постоянен член на редакционната колегия на изданията „Списание за атеросклерозата“ („Atherosclerosis Reviews“), „Атеросклероза, клетка, молекулярна биология и медицина“ „Arteriosclerosis, Cell, Molecular Biology and Medicine“) и „Наука“ („Science“). Голдстайн е и един от редакторите на изданието "Metabolic Bizis of Inherited Disis" ("Метаболитна основа на наследствените заболявания").

Превод от руски: Павел Б. Николов